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首辅高拱认为，过去对俺答汗的互市和好要求一概拒绝并非上策；反而会酿成祸害，主张与蒙古通贡互市，满足俺答汗等领主的要求；这样可以求得边境安全。与此同时，又派抗倭名将戚继光主持修缮和加固辖区内的长城，新筑1000余座敌台。这样，通贡互市也有了安全方面的保证。
隆庆四年（1570年）冬天，俺答汗与其孙子巴噶奈济发生家庭纠纷，因巴噶奈济仰慕汉族文化，出走降明。在高拱和张居正的积极支持下，诏封巴噶奈济为指挥使，并给予优厚待遇；妥为安置。俺答刚开始想武力从明朝夺回其孙子，但军事上无法取胜，同时，经济上又迫切需要同明朝互市，被迫“使来请命”，乞封议和。高拱和张居正主张允许封贡，同时加强军备，以防不测。马市图隆庆五年（1571年），明穆宗下诏，封俺答为“顺义王”，封俺答之弟昆都力哈和长子黄台吉为都督同知，其余子侄和部下63人分别为指挥使、指挥同知、指挥佥事等官，俺答每年向朝廷贡马一次，每次不超500匹，贡使人数不超150人，由朝廷给予马价，另加赏赐；在大同、宣府、山西三镇的长城附近开设互市市场。
议和后；俺答召集诸部首领严定规矩：“若有那家台吉进边作歹者，将他兵马革去，不着他管事，散夷作歹考，将老婆孩子牛羊马匹尽数给赏别夷”，明朝也约束将士严禁出边攻扰。
隆庆和议以后不久，“戎马无南牧之儆，边氓无杀戮之残”，每年“所省征调费不啻百万”，长城沿线出现了“六十年来，塞上物阜民安，商贾辐辏，无异于中原”的兴旺景象。
“隆庆和议”结束了自明初以来蒙汉长达200余年的战争局面，长城内外出现了空前的和平景象，促进了蒙汉人民的经济和文化交流，对加强我国的民族团结和对我国统一多民族国家的形成和发展有着重要意义，在政治、经济上的意义可与汉唐时的“和亲”相比。
中国历史上第一次援朝战争：抗倭援朝
朝鲜龟甲船
16世纪末期，日本历史上的一代枭雄丰臣秀吉以武力统一全国后，开始了武力对外扩张，他乘朝鲜李氏王朝耽于党争内讧之机；决定以武力征服朝鲜。当时，整个朝鲜武丰臣秀吉像备松弛，统治者重文轻武，“人不知兵二百余年”，全国300多郡县大多数没有城防，这为日本提供了绝好时机。明朝获得日本将要入侵朝鲜的情报后，特意派使臣去询问朝鲜国王李昖：“听说日本欲假道朝鲜侵略明朝，有这样的事？”朝鲜国王连连否认。当然，日本的最终目标是，使中朝日三国归于一统；进而称霸东亚。日本侵朝前一年，即万历十九年（1591年）六月，日本特使宗义智曾通告朝鲜国王李昖：“有意在明年春天假贵国道路进攻明国，届时还请多多包涵与协助！”狼子野心，昭然若揭。
朝鲜龟甲船万历二十年（1592年）四月，丰臣秀吉派出了可以说是日本当时的最豪华阵容发兵侵略朝鲜；共调动了50万军队，其中30万用于作战，15万人是先遣队。先遣队分为八个军，宇喜多秀家为总司令官，小西行长率第一军，加藤清正率第二军，黑田长政率第三军，同时还有九鬼嘉隆的4万水军和700艘舰船。另外还有德川家康、前田利家、上衫景胜、蒲生氏乡、伊达正宗统帅的10万人马驻在名护屋作为预备队。日军在釜山登陆后，长驱直入，只用了20天时间；相继攻占开城、京城（今汉城）、西京（今平壤）。日军所到之处，焚烧劫掠，仅晋州一地，军民被屠杀达6万人。朝鲜有些地方官吏弃地而逃，国王李昖惊慌失措，仓皇放弃首都，先奔平壤，继而逃往鸭绿江边的义州。
李昖深知，没有明朝的介入，光复朝鲜，只是一个梦想；便派几批使节去北京求救，除了正式向皇帝递交国书外，他们还分头去游说众多的阁臣、尚书、侍郎、御史，甚至宦官，力图促成大明尽快出兵朝鲜。明廷认为“倭寇之图朝鲜，意实在中国，而我兵之救朝鲜实所以保中国”。如若再纵容日本侵吞朝鲜，那后果不堪设想；遂决定援朝抗倭。
万历二十年（1592年）七月，明朝派先锋戴朝弃、史儒率兵2万出征，副总兵祖承训、游击王守官带大部队继后进入朝鲜。同年秋；以陈璘为总兵、李如松为副将的5万余大军赴朝抗倭。李舜臣像第二年初，朝鲜爱国官兵在明军的支援下；一举收复西京、开城；直指京城；同时展开海陆两路反攻。朝鲜名将李舜臣指挥的朝鲜水军龟船队，连创倭军，掌握了制海权。日军处境十分狼狈；遂于1593年8月被迫接受“议和”；但是，由于日军无议和之诚意，竟狂妄地提出以大同江为界，将平壤以西归还朝鲜，意欲吞并平壤以南的大片领土。谈判拖延了3年；仍未能达成协议。
1597年2月；丰臣秀吉又出兵14万入侵朝鲜，东西两路并进，连占要塞。明朝此次也调动了川、陕、浙、蓟、辽的陆军和福建、吴淞的水军共14万，再度增援朝鲜。
朝中联军全力进击，连战连捷，日军再次要求停战议和，撤离朝鲜。同年8月；丰臣秀吉积郁而死。其部将德川家康遵其遗命于10月下令撤军。11月19日，日军万余官兵乘500余艘舰船行至露梁海域，被李舜臣统率的水军截住，朝中水军与侵略者展开激战，击沉日舰450艘，歼灭日军1万多人。李舜臣亲自驾船擂鼓，率龟船冲入敌阵，被日军包围。明将陈璘舍身救援，年高七十的明朝老将邓子龙，跃上朝鲜战船奋战，壮烈牺牲。陈璘赶来救援，李舜臣不幸身中流弹，他叮嘱不许声张，把军旗交部下代为发号施令，继续战斗。此次海战，中朝军队大获全胜，击沉敌舰数百艘，全歼日本水军。战斗结束后，陈璘急忙去阵前寻找李舜臣以共庆胜利，突然听说李已经中弹牺牲，悲痛至极，昏倒在船上。
露梁海战后，日军退回日本，朝鲜半岛残余日军也基本上被消灭。不久，明军全部撤回朝鲜。这场起于万历二十年（1592年）；长达7年之久的抗倭援朝战争；以朝中人民的胜利而宣告结束。
多民族国家不和谐音符：西南土司叛乱
土司制度是封建统治者对少数民族地区实行的一种特殊的统治方式，由中央政府任命少数民族贵族为世袭地方官，通过这些官来管理边疆少数民族地区。明朝设置土司是从湖广开始的，然后逐渐向西南地区推进；到明朝中期，在整个西部和南部少数民族地区普遍设置了土司。明代全国分为13个行省，设置土司的有四川、云南、贵州、广西、广东、湖广和陕西等7个行省。
在明初，少数民族的土司与中央政权之间即经常发生矛盾和冲突。西南土司经常发动武装叛乱。如洪武二十一年（1388年），云南最强的陇川土司叛乱，西平侯沐英率军讨伐。当时叛军30万，驱赶百头战象来战。沐英和将领商议，叛军士气都在中原地区没有见过的战象上，而战象又没有见过中原地区的火铳火器；便下令开战时神机营的火铳火箭一定要络绎不绝地撒向战象。第二天，陇川军的大象被明神机营猛烈攻击，果然奔溃。最后，大败陇川土司叛军。明廷世封沐家镇云南，终于建立了对现在云南地区全境的有效统治。
到了万历末年，全国范围内的阶级矛盾日益尖锐，政治上日益腐败，明朝中央政权和地方少数民族统治阶级的统治同时存在。万历四十四年（1616年），东北的女真族建立了后金，进犯辽东，明中央政府在各地增派“辽饷”，恩施土司城土司们一方面感到经济压力，同时也想趁机扩大自己的势力范围，便发动了土司叛乱。
天启元年（1621年）；四川苗族土司及贵州水西土司奢崇明、安邦彦趁明末社会矛盾激化；中央政府腐败日盛之际，联合乌蒙、东川、沾益等地土司联合起兵叛乱，图谋扩大割剧势力；拥兵自重。
同年九月十七日；四川永宁宣抚司奢崇明在重庆起兵叛乱。10月；奢崇明率兵进围四川政治经济中心成都；全省为之震动。第二年五月，贵州水西宣慰同知苗族土司安邦彦自称“罗甸王”；其手下48支及其他土司头目安邦俊等蜂起响应。贵州水西土司安氏是盘踞黔西北历史最长、势力最强的封建领主；一切耕地、牧地、山林、水源都属领主所有；比奢氏还要强大。
几月之内；四川、贵州的大部分地区陷于叛军之手；成都、贵阳相继被围困长达数月之久；波及云南、广东、湖广等省。明中央政府四方筹集兵饷，调四川、贵州、广东等五省兵力会剿；用了将近十年时间，到崇祯十年（1637年）；才平定了土司叛�