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明廷的态度和做法激怒了俺答汗。嘉靖二十九年（1550年）六月，俺答集合10余万蒙古骑兵南下，进犯大同、宣府，大同总兵仇鸾是首辅严嵩的干儿子；既无文韬，又无武略，面对俺答的进犯，吓得慌了手脚，紧闭城门，不敢抵抗。后来，他竟然以重金贿赂俺答，请求其不要进攻大同镇；转而进犯其他边镇。俺答收受了贿赂，便移兵进攻宣府镇、蓟镇。8月中旬，俺答率部顺潮河南下，攻逼古北口。驻扎在古北口的明军一触即溃，俺答长驱直入内地，京师震恐。
8月20日，俺答军经通州西犯京城。京城守兵，名为14万人，实有兵数不过五六万人。俺答前锋200余骑，在北京郊区大肆杀掠，百姓纷纷逃往京城，而京城却城门紧闭，百姓走投无路，哭号震天。而朝廷内的主降派严嵩要求守城诸将坚壁勿战，任凭俺答兵在城郊掳掠劫杀。俺答兵围困京城3天，在城外抢掠大量财物、牲畜及人口。于23日从古北口原路退回；一同还押走了大批男女、牲畜和金银财宝。历史上把这次俺答南下掳掠称做“庚戌之变”。
俺答撤退时，大雨已经数日，北京城郊的泥淖竟达一尺多深。俺答兵所撤路线为羊肠小道，俺答担心明军在其撤退途中预设埋伏，又中途掉头，兵分两路相继撤去。撤退时，俺答的军队也已经是人马疲乏，溃不成军。
俺答兵撤走后，大同总兵仇鸾收拾残部，打道回京，沿途竟然斩杀了七八十名百姓，说是俺答兵的首级。世宗竟然信以为真，对仇鸾大加赏赐。
“庚戌之变”让大明天子世宗丢尽了脸面，世宗感到“庚戌之变”是一次奇耻大辱，为了泄愤，遂下令逮捕兵部尚书丁汝夔。丁汝夔求救于严嵩。严嵩肯定地说：“有我在，你绝不会死。”但不久丁汝夔却被杀害了，到了隆庆初年才追复原官。
俺答退回河套地区的第二年，又请求与明通贡互市。这次嘉靖皇帝批准了俺答的请求。但是，不久俺答又向朝廷提出，蒙古族富人能以马易帛，而穷人没有马，希望能以牛羊交换粮食。由于未得到明廷同意，俺答又兴兵骚扰诸边。嘉靖皇帝又停止了马市贸易。这样；俺答与明朝再次陷入长期的武装对峙之中，此后的20多年间，俺答连年南下掳掠，使边境地区的百姓深受其苦；明王朝完全处于被动挨打的境地。
嘉靖倭患
明代兵船
明人绘《倭寇图卷》之一
明代兵船“南倭北虏”是明朝廷的两大心腹之患。所谓“倭寇”，是来自日本的失意的武人和浪人，他们组成海盗集团，经常侵扰中国的东南沿海一带。尤其是嘉靖三十一年（1558年），中国的海盗头目王直勾引倭寇，大举袭掠中国东南沿海地区，浙江、山东、福建、广东等省沿海各地百姓备受倭寇蹂躏；这场倭患持续了十多年之久。
倭患之所以在明世宗嘉靖年间出现，是有各方面的原因的。
13世纪中叶，日本存在一些地方割据势力——守护大名；他们之间除了掠夺财富，互相征战之外，还经常支持和勾结海盗商人骚扰和掳掠中国沿海地区。朱元璋即位后，曾经派使者到日本，以恢复两国关系，同时也是为了消弭倭患。如洪武四年（1371年）十月，日本国王良怀曾遣使至中国奉表进贡，同时送回“明州、台州被掠男子七十余人”。但从整体说来，朱元璋的友好政策效果不甚明显，倭寇侵扰日渐频繁。北起山东，南到福建，到处受到劫掠。特别是到洪武二十五年（1392年），北朝统一日本之后；南朝的武士、失意政客和浪人便流落海上，盘踞于诸岛之上，不时侵扰中国沿海地区，造成嘉靖年间的大规模倭患。
明人绘《倭寇图卷》之一明人绘《倭寇图卷》之二从明朝自身来讲，宣德以后，皇帝大多昏庸无能，朝政腐败，边防废弛，倭寇又兴盛起来。嘉靖十八年（1539年），大股倭寇流窜至宁海石所庄，在该庄一呆就是十多天，沿海居民全部逃走。嘉靖二十年（1547年），倭寇分乘百余艘大船在宁波、台州沿海耀武扬威，不时派遣数千人登岸烧杀抢掠。
嘉靖时期，东南沿海一带商品经济日益发达，官僚豪富中的一些人如王直、徐海等与倭寇勾结，组成武装劫夺集团。一些官僚也与这些寇盗建立了联系。嘉靖二十七年（1548年），朱纨巡抚浙江兼提督福建军务，朱纨到任后，封锁海面，并击杀了通倭的李光头等96人。朱纨的海禁触犯了通倭的官僚的利益，他们指使在朝的官僚攻击朱纨擅杀，朱纨被迫服毒自杀。从此；巡视大臣不再设立，朝廷内外没人敢再提海禁之事；倭寇更加猖獗起来。
嘉靖中期以后，由于中日贸易完全断绝，日本商人转入走私贸易，逐渐演变成倭寇，他们与中国从事走私的海商相互勾结，由走私转而寇掠。不仅辽东到广东的沿海地区深受其害，甚至东南内陆也难以幸免。倭寇甚至纠集数千上万人马，深入内地数百甚至数千里，围攻州府，攻占县城，大肆烧杀抢掠，给社会带了严重的动荡。如正统四年（1439年），倭寇侵扰浙江台州，杀人放火，掘坟挖墓，甚至把婴儿绑在竹竿上，用开水浇，看着婴儿啼哭，倭寇拍手笑乐。倭寇的暴行，给中国人民带来了痛苦和灾难。
嘉靖三十年（1557年）前后；倭患最为严重。江北的淮安、扬州，江南的松江、苏州、徽州、常州，浙江的杭州、嘉兴、宁波、绍兴、台州，福建的福州、漳州、泉州、兴化，广东的潮州，都有倭寇、海盗出没，攻破上百处州县卫所城池，攻陷福建兴化府，甚至攻至南京外郭南端的大安德门，气焰十分嚣张。
泉州抗倭敌楼其实，倭患也不仅仅指日本的武装走私团伙，其中还有大批的中国人参与其中，被人们统称为“倭寇”。如中国盐商王直等人长期从事武装走私，勾结倭寇，还在海上劫掠，被海盗奉为盟主，其窝点成为倭寇和海盗最主要的一个据点。明朝曾悬赏伯爵爵位、黄金万两，希望捕获王直。
与倭患的兴起同时，中国官民的抗倭斗争就没有停止过。戚继光和俞大猷为肃清倭患立下了赫赫战功。
嘉靖二十八年（1555年），戚继光被调往浙江任参将，抵御倭寇。戚继光到浙江后，针对沿海卫所废弛﹑军令难行﹑战斗力低的情况，在胡宗宪支持下，亲去义乌等地招募矿夫﹑农民4000多人，训练成著名的“戚家军”。他针对倭寇创造了一种叫做“鸳鸯阵”的战术，这种战术就是将盾牌、狼筅、长枪、叉、钯、刀、棍等长短兵器相互配合，使其能各尽所长。经过严格的训练，这支部队很快成为英勇善战的精锐之师，令倭寇闻声丧胆。1561年；戚继光率军在台州等地大败倭寇，生俘1000多人。第二年又驰援福建，捣毁了倭寇设在横屿的老巢，并乘胜追击，连克60营，杀死倭寇3000余人。
嘉靖三十一年（1558年），明廷先后命王忬和张经总督浙江﹑福建军务。他们重用俞大猷等抗倭名将，编练水军，请调援军，水陆军密切配合，抗击倭寇。第二年三月，俞大猷等率舟师夜袭倭寇盘踞地普陀山，俘斩倭寇数百人。嘉靖三十四年（1561年）四月底，倭寇4000余人突袭嘉兴。俞大猷率水陆军奋勇抗击；斩倭两千，明军乘胜追击，在苏州等地歼灭逃倭千人。嘉靖三十五年（1562年），明廷命胡宗宪为浙江总督；他计杀勾结倭寇的海盗首领徐海，诱降勾结倭寇的海盗巨贼王直。
在戚继光和俞大猷所部士卒的英勇奋战和广大受害民众的积极支持下，经过多年奋战；至嘉靖四十五年（1566年），困扰明朝十余年，给江、浙、闽、粤百姓造成巨大灾难的倭患和海贼之乱终于平息。
蒙汉“隆庆和议”
马市图
“庚戌之变”以后，蒙汉之间20年断断续续的战争给长城内外汉蒙两个民族的生产和生活带来严重损害；都不能安心生产和生活，一直处于惶惶不可终日的状态。俺答汗在扩展势力的同时，也努力试图恢复与明朝的经济联系；蒙古族人民也积极要求发展与长城以南汉族的贸易往来。
在明朝这方面，嘉靖四十五年（1567年），世宗死；穆宗继位，改元隆庆。此时奸臣严嵩已被弹劾下台，高拱、张居正先后入阁担任首辅；开始推行一系列改革，整顿吏治，清除嘉靖时的腐败政治和积弊；也开始反思前朝拒绝与对北方蒙古俺答部通好的政策。在高拱、张居正的力促下，明朝与蒙古达成了对俺答汗的封王、通贡和互市的协议；史称“隆庆和议”。
首辅高拱认为，过去对俺答汗的互市和好要求一概拒绝并非上策；反而会酿