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真正使他在这件事上彻底绝望的是万历二十九年。这一年，首辅沈一贯按照廷臣的意见，再次提出立储之事。这时，皇长子已年满20，皇三子常洵年至16，都未冠婚。不仅神宗被持续15年的立储之事搞得心力交瘁，而且事情也确实不能再拖了。于是，神宗只好同意诸臣的请求，于十月册立皇长子朱常洛为皇太子，同日，册封其他诸子为王。
万历朝因为建储的分歧等原因，朝臣逐步分成一些党派，并在十几年的建储之争中逐步公开化、尖锐化。那时，官僚集团内部至少有三股势力。一股是人数多，声势大的维护礼法、主张立皇长子为太子的守正群臣；另一股，是站在万历与郑贵妃一边，主张“废长立爱”的反对派；第三股是既不倒向哪一边，而又经常摇摆不定的握有权力的重臣。在第一股势力中，有吏部文选郎中顾宪成。顾宪成在朝期间，先是力主册立皇长子，万历二十二年（公元1594年），又极力推举因拥立皇长子而被解职的原首辅王家屏出任阁臣，连连忤逆万历旨意，因此被贬回原籍无锡。无锡城东有座后来闻名天下的“东林书院”，是宋代杨时讲学的地方，当时已经荒芜。顾宪成归家后，倡议出资修复，此后，便与同胞弟顾允成以及高攀龙、钱一本等一些意气相投的人在此讲学。每月一小会，每年一大会，逐渐吸引了许多官场失意、不满现状、看不惯世道、与当权者不合的退居林野的士大夫，鼎盛时，书院都容纳不下。他们不仅讲学，而且发表自己的政治主张，讽议时政，评论人物，深得社会上一些持相同政见的地主、商人和知识分子的支持，甚至连朝中的许多官僚士大夫，也因为赞同他们的主张，而参加他们的党派活动。久而久之，东林书院成了当时社会舆论的一个中心，顾宪成一班人也成为和当权者相抗衡的一股政治力量，被称为“东林党”。与东林党公开作对的是万历二十二年入阁的首辅沈一贯。沈一贯是浙江宁波人，平素为人圆滑，政治手段老辣，尤其善于逢迎神宗旨意，拼命维护朝廷。他联合了出任京官的浙江籍人氏，互相呼应，攻击东林党人，被称为“浙党”。“浙党”与“东林党”，是万历年间两个最大的党派。此外，还有依附于“浙党”的“楚党”、“齐党”，以及“昆（江苏昆山）党”、“宣（安徽宣城）党”等等以同乡关系结成的党帮。这些党派互相倾轧、互相争夺。其中，以“浙党”为首的、由许多党派结成的“邪党”，依附朝廷，攻击东林党，使这场斗争的双方成了当时最大的两股政治势力。这两股势力的矛盾和斗争，随着政治危机的加深而愈演愈烈，势如水火。
那时的党争，在“京察”问题上表现得最为激烈。“京察”是明朝考核京官的制度，每六年举行一次。京察中，根据官员的政绩和品行，分别给予升降、罢官等奖惩，凡因此被罢官的，终身不再起用。所以，各党都充分利用京察作为排挤打击对立党派的手段。万历三十三年，东林党人都御史温纯和吏部侍郎杨时乔主持京察，借机将浙党官员钱梦庚、钟兆斗等贬谪。沈一贯得知十分恼怒，一面将京察的奏疏扣住不发，一面上疏神宗，弹劾温、杨及其同党。到了万历三十九年，齐、楚、浙党主持南京的京察，大肆斥逐东林党人。对于这一切，神宗几乎都不大过问，有关的奏疏，也大半“留中”，甚至听凭有关机构自行处置。
四、民情激变边疆不宁
万历朝中后期，政治极端腐败，神宗的挥霍无度、横征暴敛，加上水、旱、蝗之灾连年不断，百姓穷困，搞得国家财政枯竭，民怨沸腾，尤其是矿监税使肆无忌惮地压榨，更使人民的反抗情绪如干柴烈火，反抗斗争遍及全国。万历二十七年（公元1599年）四月，山东临清最先爆发了反对横征暴敛的斗争，矛头指向税使马堂。马堂是天津的税监，兼管临清税务。他不仅苛征重敛，而且公开抢劫财物，搞得远近没有集市，激起众怒。数千人齐聚税署说理，马堂却下令镇压。愤怒的人群冲进衙门，焚毁税署，杀伤马堂爪牙多人，并将其本人赶跑。第二年，税使陈奉到湖广征税，敲诈恐吓，破门抢劫，无恶不做，导致民变。数万群众将陈奉衙署团团围住，吓得陈奉躲到楚王府，愤怒的民众火烧官署，将为虎作伥的爪牙陈文登等16人投进滔滔长江。万历二十九年（公元1601年），江南爆发了一次明朝末年最有声势、组织最严密的反矿监税使斗争。著名丝织业城市苏州的数以千计手工业丝织工人，被税使孙隆压榨勒索得纷纷失业，加上当地又发生水灾，生计十分困难。六月初三日，织工葛贤在忍无可忍的情况下，带头暴动，高喊：“宁可拼死，不杀恶棍，不逐孙隆，誓不罢休！”市民们闻风响应，很快聚集了2000多人。然后分成六队，每队一人带领，以摇芭蕉扇为号，一路浩浩荡荡向税署冲击，中途参加的群众不计其数。暴动的民众群情激愤，他们包围了孙隆衙署后，用乱石打死他的随从黄建节，将抓住的其他五六个爪牙，捆绑手足，投进河里，并将恶棍汤莘的家放火烧毁。孙隆吓得丧魂落魄，改易便服，爬墙逃脱。万历三十年后，城乡人民和前线军兵的反抗斗争日益增多。那时候，江西上饶、景德镇，云南腾越，福建漳州等地民众暴动的奏表，每次都急如星火地送到神宗手里，而几乎每次，又都被他留中。因神宗知道兵部自会依律派兵镇压，他也比别人更清楚，造成这种局面的罪魁，其实是他自己。那恶名远播的“采榷”，那不理朝政的做法，都无一例外地自蹈死地，将大明王朝推入风雨飘摇之中。
然而，更为直接的威胁，却来自神宗最初一无所知、直到万历四十四年始觉骇然的北都边陲。这一年，早就窥视大明江山的努尔哈赤，在统一了大部分女真族部落之后，于赫图阿拉称汗，国号大金，年号天命，历史上称为后金。他本人被贝勒、大臣们尊为“覆育列国英明皇帝”。从此，脱离过去与明朝的隶属关系，公开与其为敌。万历四十六年四月，努尔哈赤以杀祖杀父之仇等“七大恨”告天，誓师伐明。
这一年的春天与以往没什么两样，御花园里照旧桃红柳绿。庸懒倦怠的神宗，仍然不觉大祸将至，对边将和兵部、吏部的告急不予理睬。四月二十一日，抚顺被努尔哈赤攻克，守城将士战死上万人，告急的羽书，一天数十次地传来，神宗这才着了慌，并下决心要与努尔哈赤决一死战。第二年二月，神宗命兵部调集了近9万人的兵力，连同1万多朝鲜兵，约计10余万人，号称47万大军，由辽东经略杨镐指挥，企图将后金一举歼灭。然而户部却疏告兵饷缺300万两银子，请求从大内存银中调拨。当时的大内银库，每年增加金花银120万两，所以内币十分充足。但是，神宗向来都是视内库为私库的，自己掏钱用来给国家去打仗，这在一个小商人看来实在是太划不来了，所以他坚决不同意。无奈，户部只好自己去东拼西凑。而真正令人啼笑皆非的是，虽然请求拨款百呼不应，但建议加派却朝奏夕可。万历四十六年八月，户部尚书李汝华疏请增加赋税，九月，神宗就下令追加天下田赋，每亩加征银3。5厘。第二年十二月，以大军反击，急需军饷为由，又决定每亩再增征3。5厘。到了万历四十八年三月，竟决定再次追加，每亩增征银2厘。这样，三年三增，因此成为岁额，累计每亩净增已达9厘，年田赋增征总额为520万余两。许多农民因此被夺去土地，流离失所，怨声载道，终于导致后院起火，山东、河南等地农民暴动接连不断。
万历四十七年二月底，明军终于调集到辽东前线，然后兵分四路合围努尔哈赤主力。努尔哈赤采用诱敌深入，凭尔几路来我只一路去的方针，集中优势兵力，只几个回合下来，打得明军损兵4。6万余人，折将300余员，被迫撤出辽东。这就是历史上著名的“萨尔浒之战”。萨尔浒战役后，后金与明王朝的力量对比发生了重大变化，后金的军事力量大大增强，由战略防御转入战略进攻。当年，后金兵又攻取开原、铁岭等地。10万铁蹄踏过辽东大地，直逼大明王朝的莽莽边墙。
神宗被深深地震动了。萨尔浒的失利，将亡国的威胁明白无误地推到了神宗面前，他感到从未有过的困顿和凄凉。不久，就染上病症。拖了一年多，到万历四十八年（公元1620年）七月，神宗的病情突然加重，半个多月不思饮食。�