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刘彧得知浔阳举兵、四方响应的消息后，焦虑万分，急召众臣商讨大计。蔡兴宗建议：“今普天同叛，人有异志，宜镇之以静，以至信待人。叛者的亲戚遍布宫省，若对其亲友绳之以法，我朝会立即土崩瓦解，要向四方宣明父、子、兄弟罪不相及之义。物情既定，人有战心，必能克敌制胜，望陛下勿忧。”刘彧听了，连连称善。于是广施仁政，以“罪不相及”为瓦解敌军、巩固军心的主要政策。
不久，豫州刺史殷琰起兵应浔阳的消息传到建康。刘彧知殷琰素无兵权，一直被出身土豪的右军参军杜叔宝所制约，起兵附浔阳非其本意。所以，对殷琰在建康的家族厚加抚慰，无半点难为之意。
一切准备停当之后，刘彧亲自调兵遣将，讨伐叛军。以山阳王刘休祐督刘缅等西讨殷琰。又派巴陵王刘休若督沈怀明、张永、萧道成等诸军东讨会稽。东讨军是主力部队，将士多为东境人，父子兄弟皆已归附刘子房。刘彧为大军送行时，特意广为宣示：“朕方务德简刑，使父子兄弟罪不相及，勿要顾虑亲戚。”刘彧也果真履行诺言，凡叛者有亲党在建康为官的，皆让其居职如故。
东讨军出师不久，路太后突然去世。传说为刘彧毒死。自刘子勋于浔阳起兵称帝以来，路太后心里暗暗祈祷孙子们得胜。一日，她请刘彧饮酒，在酒中偷放了毒药。刘彧正要举杯饮下时，旁边的侍者暗中轻拉他的衣襟，他马上明白了，恭敬地站起，举杯劝太后饮下。当日，路太后就去世了，刘彧为她举行了隆重的葬礼。
不久，刘彧接到捷报：东讨军大胜，生擒浔阳王刘子房，斩作主起兵的孔觊等，其余等全被原宥。
东境平定之后，刘彧调集增援大军，全力应付长江中游的军事压力。经过激烈的战斗，攻入浔阳，斩11岁的晋安王刘子勋，并传首建康。不久，又陷荆州。刘彧下令：赐临海王刘子顼、安陆王刘子绥、邵陵王刘子元死。刘子勋的将吏中有不少人才，刘彧欲揽为己用，曾下旨赦免他们，但不少人忠于旧主，不肯苟活于世，自杀以殉。对这些死节之臣，刘彧也下诏追赠。
浔阳王刘子房被活捉后送回京师，刘彧饶恕其罪，将他贬为松滋侯，养活起来。对刘骏的其他9个儿子，仍如平日一样对待。刘休祐平定寻阳后返回京师，向刘彧献计：“松滋侯兄弟尚在，将来非社稷之计，宜早日安排他们的事。”刘彧最后下令：松滋侯刘子房、永嘉王刘子仁、始安王刘子真等皆赐死。刘骏的28个儿子，到这时全部死光了。路太后的两个侄子路休之、路茂之也同时被杀害了。
泰始六年（470），刘彧将自己刚出生的第九子萧赞封为武陵王，出继给刘骏，顶起这一支门户，以表示自己的博爱之情。
三、图谋身后手足相残
刘彧生得白白胖胖，眉慈眼善，风度儒雅，爱好文辞，好读书。即帝位前，曾撰有《江左以来文章志》，又续注《论语》两卷，皆行于当世。即帝位后，引进不少才学之士在身边。又让人在华林园含芳堂讲《周易》，常亲自前去听讲。其行为最初与哥哥刘骏和侄子刘子业完全不同，是一个仁慈好学之君。
然而，只有27岁的刘彧很快就发现自己的健康每况愈下，且并非长寿之人。他最担心太子年幼，恐自己百年之后有人会取而代之，因此对那些对皇位有威胁的人和事采取了特别严厉的镇压措施，猜忌心也越来越严重。
泰始五年（公元469年），柳欣尉等欲拥立太尉庐江王刘祎。刘祎是刘彧的八哥，因为人才庸劣，不被世人看重，几个弟弟也都轻视他。刘彧即位后，任他为中书监、太尉，而国家大事却从不与他商讨。刘祎虽然不大聪明，却也知道对此不满，后来柳欣尉等谋反，欲拥立他，他就与其相互呼应起来。刘彧接到密告后，下诏降刘韦为车骑将军、南豫州刺史，并派心腹杨运长领兵监视。后来，刘彧又令有司上奏，告刘祎对皇上不满，请求穷治其罪。接到上奏后，他先是假惺惺地不准奏，接着下令免刘祎的官爵，派人持节奉诏逼令他自杀。
泰始七年，刘彧病重，对几个弟弟越来越不放心，开始筹划除掉他们。
晋平王刘休祐在兄弟中排行十三，性情刚戾，素无才能，又常常违忤刘彧的旨意，兄弟之间关系不洽。刘休祐任骠骑大将军、荆州刺史期间，贪淫财色，残酷剥削。荆州百姓不堪重剥，怨声载道。因此，刘彧调其另任南徐州刺史，但只让其长史、司马等行府州事，让他留在京师。
泰始七年二月的一天，刘彧率臣僚出外射雉。傍晚将返时，见有一雉不肯入场，便令刘休祐射这只雉，并对他说：“若不得雉，就不要回来。”刘休祐得令，单人驰马而去，而他的随从都在部伍后面，没有随他前往。看着刘休祐远去的背影，刘彧微微一笑，向寿寂之等使了个眼色，寿寂之会意，带几个身强力壮的武士尾随赶去。刘休祐正东张西望寻找跑掉的雉时，忽然见寿寂之等要他即刻下马受死。刘休祐听了，火气直冲，凭借着勇壮有力，挥拳左右排击，众人皆不得靠近。后有一人偷着从后面袭击，才使他掉下马来，众人冲上去七手八脚将他打死。随后，寿寂之派人飞快骑马向刘彧报告：“骠骑落马。”刘彧听了，心中明白事已办妥，表面上却假作吃惊答道：“骠骑体大，落马可不容易啊。”说完，忙令御医前去看视。这时，刘休祐的左右随从也闻讯赶来，见刘休祐已死去多时了。刘休祐死时年仅28岁。
刘休祐死后，始安王刘休仁知道，接下来要遭杀身之祸的，将是他们亲兄弟了。刘休仁在众兄弟中排行仅次于刘彧，二人都爱好文辞，从小关系极好，后又共度艰难时日，在前废帝刘子业的暴政时期同遭迫害，刘休仁用自己的机智和诙谐，多次救过刘彧。刘子业被杀后，是刘休仁第一个向刘彧称臣，把他推上了皇位。泰始初年，当四方反叛时，刘休仁亲督大军与江州方面对阵，为平定浔阳立下大功。他是刘彧的得力臂膀，任司徒、尚书令、扬州刺史等要职，为刘彧所倚重，内外大臣也纷纷投靠巴结他，一时成为众望所归。刘彧见刘休仁权重望高，渐渐不高兴起来。刘休仁是个聪明人，忙上表请求解除扬州刺史一职，刘彧也就顺水推舟准其奏。泰始六年，刘彧又命刘休仁进位太尉，领司徒，刘休仁再三辞让，不肯接受。
一日，刘彧召心腹杨运长密商身后之计。杨运长惯会察言观色，深知刘彧有除掉刘休仁以保幼子之意，加上他素有野心，欲刘彧死后他好居中秉权，正怕刘休仁使他的阴谋落空，于是他极力支持刘彧的主张，要刘彧务必除掉刘休仁，以免后患。刘彧见杨运长也主张杀掉刘休仁，便暗暗打定了主意。
忽有一日，刘彧病情恶化，多次昏厥，朝廷内外人心惶惶，大家都认定刘彧死后刘休仁必能执掌朝政，因此大小官吏纷纷到东府造访刘休仁的亲信。而那些正在宫内值日不能外出的官员们，则惶恐不安。刘彧病情和缓后听说此事，更加厌恶刘休仁。五月的一天，刘彧召刘休仁入宫，对刘休仁说：“今晚先在尚书下省住一宿，明日一早再来见我。”当天夜里，派人带药去赐刘休仁死。刘休仁气得大骂：“主上得天下，是靠谁之力！孝武帝谋杀兄弟而子孙灭绝，今日又重蹈覆辙，宋祚怎能长久！”骂完，气咻咻地将药喝下。刘彧派人走后，惟恐有变，乃硬撑病体乘车舆出端门，听说刘休仁已死，进去看视后才放心。随后下诏称刘休仁预谋反叛，谋泄畏罪自杀。他怕众臣不服，又下诏牵强附会历数刘休仁的罪状，以安人心。
巴陵王刘休若在弟兄中年龄最小，是文帝第十九子。刘休祐死后，建康民间流传一谣言，称刘休若有至贵之相。当时，刘休若正任荆州刺史，刘彧特意将谣言报知给他，看他有什么反应，刘休若果然忧惧交加。接着，刘彧调刘休若任南徐州刺史。刘休若的心腹将佐皆认为他若进京，肯定大祸难免。中兵参军王敬先劝刘休若拥兵据州不受调遣，好处是上可以匡天子、除奸臣，下可以保境土、全一身。刘休若平时谨慎怕事，表面上答应王敬先，待他出门，派人将他抓获，报告刘彧后把他杀死了。
刘休若来到京口（今江苏镇江），听说刘休仁已死，更加害怕。刘彧怕他将来倾夺幼主，只有杀了他才能免除后患。可刘休若不在京师，正在南徐州刺史任上，手握重兵，不宜轻易下手。为此，刘彧颇费心思。他初欲派人去杀死刘休�