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八年（前670），晋大夫士■（ěｉ，委）劝说献公：“晋国原有很多公子，不杀死他们就要发生动乱。”于是献公派人要把所有公子杀死，同时修筑聚城当作都城，改名叫绛，开始定都定绛。九年（前669），晋国的许多公子已经逃奔到虢，虢因此再一次讨伐晋国，未能取胜。十年（前668），晋想讨伐虢，士■说：“姑且等它自己发生内乱！”
十二年（前666），骊姬生下奚齐。献公打算废掉太子，就说：“曲沃是我们先祖宗庙所在之地，而蒲靠近秦，屈靠近翟，如果不让公子们在那些地方镇守，我将忧心忡忡。”于是，献公让太子申生去驻守曲沃，公子重耳去驻守蒲，公子夷吾去驻守屈。献公与骊姬儿子奚齐就驻守在绛。晋国人因此知道太子将不能即位了。太子申生的母亲是齐桓公的女儿，叫齐姜，早就去世。申生同母的妹妹是秦穆公夫人。重耳的母亲的翟人狐氏女子。夷吾的母亲是重耳母亲的妹妹。献公共有八个儿子，太子申生、重耳、夷吾都很有贤能，品德高尚。等有了骊姬，献公就疏远了这三个儿子。
十六年（前662），晋献公建立二军。献公统帅上军，太子申生统帅下军，赵夙驾战车，毕万担任护右，相继讨伐灭亡了霍、魏、耿。等全军回到晋后，献公给太子在曲沃筑城，把耿赐予赵夙，把魏赐予毕万，让他们成为大夫。士■说：“太子已经不能立为国君了。分给都城，爵位是卿，预先把太子的禄位提高到极点，又怎么能即位呢！太子不如逃走，免得大祸临头。太子仿效吴太伯，不也可以吗？这样，还能落得个好名声。”太子没有听从。掌卜的大夫郭偃说：“毕万的后代一定有大发展。万，是个满数；魏又是个高大的名字。把魏赏赐给毕万，是上天保佑毕万呢。天子有兆民，诸侯有万民，今天给它大名，又随从满数，它必定会有众多的人。”当初，毕万在晋国占卜自己的官运，遇到《屯（ｚūｎ，谆）卦》演成《比卦》。辛廖占卜说：“这是吉利，屯预示坚固，比预示深入，没有比这更吉利的了。他的后代一定繁荣昌盛。”
十七年（前661），晋侯让太子申生讨伐东山。里克进谏献公说：“太子是奉献祭祀宗庙、社稷的祭品、早晚检查国君膳食的人，所以叫冢子。国君要出行，太子就应留守，有人代为留守，太子就跟从，随从叫抚军，留守叫监国，这是古代的制度。军队的统帅必定专心谋划；发布号令，是国君与正卿的专职，这不是太子的事情。军队的统帅在于服从将军的命令，太子请命于国君，则没有威严；如独断专行，又会不孝。所以国君的继位嫡子不可以统帅军队。国君以太子为军队统帅是错命官职，统帅没有威严，又怎样用他呢？”献公说：“我有几个儿子，不知道立谁为太子。”里克没有回答就退了出来，去见太子。太子问：“我将要被废掉吧？”里克说：“太子努力吧，让您统帅下军，怕的应该是不能完成任务，为什么废掉您呢？况且您怕的是不孝，不应怕不能即位。自己注意修身养性，不去责难别人，就可以免除灾难。”太子统率军队，献公让他穿上左右异色的偏衣，佩戴上金■。里克推说有病，没有跟从太子。太子去讨伐东山。
十九年（前659），献公说：“当初我们的先君庄伯、武公平息晋国动乱时，虢国常常帮助晋国讨伐我们，又藏匿了晋国逃跑的公子，如果果真作乱，不去讨伐，将给子孙留下后患。”于是，献公就让荀息驾着屈产的驷马向虞借路。虞同意借路，晋就去讨伐虢，攻下下阳后回国了。
献公私下对骊姬说：“我想废掉太子，让奚齐代替他。”骊姬听后哭着说：“太子已经立好，诸侯们都已经知道了，而且太子多次统帅军队，百姓都归附他，为什么因为我就废掉嫡长子而立庶子，你一定这样做，我就自杀了。”骊姬假装赞扬太子，但暗中却让人中伤太子，想立自己的儿子为太子。
二十一年（前657），骊姬对太子说：“君王曾梦见齐姜，太子应立即去曲沃祭祀母亲，回来后把胙肉献给君王。”于是太子赶到曲沃去祭祀母亲，回晋都后，把胙肉奉送给献公。献公当时出去打猎了，太子便把胙肉放在宫中。骊姬派人在胙肉上放了毒药。过了两天，献公打猎回宫，厨师把胙肉献给献公，献公正想享用，骊姬从旁阻止说：“胙肉来自远方，应尝尝它。”厨师把胙肉倒在地上，地面突起；厨师把胙肉扔给狗，狗吃后立即死了；厨师把胙肉给宦臣吃，宦臣也死了。骊姬哭着说：“太子怎么这么残忍呢！连自己的父亲都想杀死去接替其位，何况其他人呢？况且您已经年老了，还能在世几天呢，太子竟迫不及待地想杀死您！”骊姬接着又对献公说：“太子之所以这样做，不过是因为我和奚齐的缘故。我们母子宁愿躲到别国，或早早自杀，不要白白让我母子俩被太子残害。当初您想废掉他，我还反对您；到了今天，我才知道我大错特错了。”太子听到这事后，逃到新城，献公非常生气，就杀死了太子的老师杜原款。有人对太子说：“把毒药放到胙肉里的就是骊姬，太子为什么不自己去说清楚呢？”太子说：“我父亲年老了，没有骊姬将睡不稳、食无味。假使我说明白，父亲将对骊姬很生气。这不行。”有人又对太子说：“那你赶快逃到别的国家去吧。”太子说：“带着这个罪名逃跑，谁能接纳我呢？我自杀算了。”十二月戊申日，申生便在新城自杀身亡。
这时重耳、夷吾来朝见国君。有人告诉骊姬说：“这两位公子恨你诬陷杀死了太子。”骊姬十分害怕，因此又向献公造谣说：“申生把毒药放到胙肉中，两位公子事先都知道。”重耳、夷吾听到骊姬的谣言，也很害怕，于是重耳跑到蒲，夷吾跑到屈，戒备森严地亲自保护着自己的城市。当初，献公让士■给两位公子修筑蒲、屈城墙，现在还未修筑成功。夷吾把这事报告了献公，献公对士■很生气。士■谢罪说：“边城寇贼少，何必非要修城墙呢？”士■退下后作歌道：“狐皮袄的毛散乱了，一个国家有三个主，我将服从谁呢！”士■终于修好城。等到申生死后，两位公子也就各自回去防守着自己的城池了。
二十二年（前656），献公对两位公子不辞而别十分不满，认为他们果真有阴谋，就派军队讨伐蒲城。蒲城有个叫勃鞮（ｄī，低）的宦者让重耳赶快自杀。重耳爬墙逃走，勃鞮追赶，割下重耳的衣袖。重耳得以逃跑，到了翟。献公又派人讨伐屈，屈城人全力防守未被攻下。
这年，晋国又向虞借路讨伐虢。虞国大夫宫之奇劝谏虞君说：“不能把路借给晋国，否则晋国会灭亡虞国。”虞君说：“晋国与我同姓，它不应该攻打我国。”宫之奇说：“太伯、虞仲都是太王的儿子，太伯逃走，因而未能继承王位。虢仲、虢叔都是王季的儿子，是文王的卿士，他们的功勋都在王室中有记载，收藏在掌管盟约的官员手中。定要将虢国灭掉，又怎么会爱惜虞国？况且，晋亲近虞国能胜过亲近桓叔、庄伯家族吗？桓叔、庄伯家族有何罪过，晋君竟然全部杀死了他们。虞国与虢国关系，就如同唇与齿的关系，唇亡齿寒。”虞君不听宫之奇的劝告，便答应了晋国。宫之奇带着整个家族离开了虞国。这年冬天，晋国灭亡了虢国，虢公丑逃到周京。晋军返回时，袭击灭亡了虞国，俘虏了虞公及他的大夫井伯、百里奚作为献公女儿秦穆姬的陪嫁人，并派人办理虞国的祭祀。荀息把献公过去送给虞君的屈产的名马又献给了献公，献公笑道：“马还是我的马，可惜也老了！”
二十三年（前655），献公派贾华等人攻打屈城，屈城的百姓都逃跑了。夷吾打算逃奔到翟。冀芮说：“不行，重耳已经在那里了，今天你如果也去，晋国肯定会调军攻打翟，翟害怕晋，灾祸就要危及你了。你不如逃到梁国，梁国靠近秦国，秦国强大，我们国君去世后，你就可以请求秦送你回国了。”于是，夷吾跑到了梁国。二十五年（前653），晋国攻打翟国，翟国为重耳的缘故，也从■桑攻打晋国，结果晋国退了兵。
就在这个时期，晋国强大了起来，西占有河西，与秦国接壤，北到翟国，东到河内。
骊姬的妹妹生下悼子。
二十六年（前652）夏天，齐桓公在葵丘与诸侯举行盛大盟会。晋献公因病去的晚，还没到达葵丘�