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卢生这段话，自然很快在儒生及方士间传开，很多人更表示，连最亲密的战友卢生都跑了，始皇帝的确已到众叛亲离的地步了。
当这话传入秦始皇耳朵时，他暴怒了，立刻下达命令：
“前些日子我下令搜集诸子百家书籍，不中用的全烧毁，又召集如此多的文学方术之士到此，主要想让天下能兴盛而太平啊！如今韩终率领求仙者不知去向，徐市更耗费国家巨万钱财而毫无消息……。卢生等人我是何等地礼遇他们，现在却这样的诽谤我，到处说我的坏话……。立刻去追查咸阳城内的儒生，哪个和卢生有来往、口出狂言、扰乱民生的，马上查办。”
从这段命令中，我们可以感受到，秦始皇悔恨、痛心又无奈的心境，身为当代最高权力者，竟陷入如此困境，内心的苦痛实非笔墨所能形容。
因此，始皇派遣御史审问在咸阳的诸儒生，儒生在害怕下，相互密告，总共牵引出460余位和卢生有关系之党徒。始皇下令全部活埋坑杀，罪刑较轻者发谪徙边，这便是历史上最有名的惨剧——坑儒事件。
焚书是出于李斯的建议，目的在进行思想统制；坑儒则是由秦始皇自己发动的，原因是向欺骗他的方士报复。
由于秦始皇这时已处在相当不正常的情绪下，因此没有人敢表示任何意见。只有始皇的长子扶苏，基于人道立场，向始皇规劝道：
“天下初定，远方百姓的向心力尚且不够，诸生都是口诵孔子的门徒，吾皇降以重罪，恐怕会使齐、楚间的百姓更为不安呢！希望皇上明察。”
尚在暴怒中的秦始皇自然无法接受扶苏不断的进谏，为了避免在眼前看了生气，他下令扶苏到边疆去监督蒙恬的北征军团。
扶苏的个性很像年轻时代的秦王政，心胸则更开朗些，因此颇得本土派领袖之喜爱，秦始皇对他也相当信任。由于此事件，又失去惟一可以相信的儿子，使秦始皇更陷入严重的孤独和挫折中，两年不到，便猝死于东巡的半途中了。
始皇遽逝，赵高李斯联手夺权
始皇36年，即坑儒事件的第二年，齐地东部便传出天上掉下陨石，刻有“始皇死而天下分”之谶语。这可能是始皇的健康已严重恶化，被地方的反对派势力探知后，制造出来的谣言。同年秋天，在华山山麓附近的平舒大道上，也出现一块刻有“今年，祖龙将死”文字的玉壁。秦始皇的健康情形，已成了大家公开讨论的问题，全国各地反对力量的间谍，已将此作为制造不安谣言的题材了。
始皇37年，为平抚东方和东南方日益不稳的危机，并向全民显示皇上身体健康，秦始皇决定作即位来最长途的巡幸。其实始皇的健康已相当恶化，长年的辛劳和紧张，使他身心均面临崩溃，虽然重臣一再劝阻，始皇仍坚持启程，为帝国的安定作最后的努力。
这次巡幸主要在有效解决各地方问题，因此实际负责政务规划和推动的左丞相李斯也跟随出巡，由右丞相冯去疾留守咸阳，以维护帝国大本营的安全。此外，为解除旅途寂寥，幼子胡亥也跟随在侧。这次出巡带有大批官僚人员，加上医疗人员、侍从宦官、祭祀及观测天象的方士，护卫军团更不在少数，巡幸的阵容空前庞大。
队伍在寒冷的11月动身，由咸阳直奔湖北云梦、安徽的海渚，到达江苏的丹阳（南京市），井深入浙江的钱塘和会稽。阴湿、寒冷的气候加上水土不服，更是折损始皇的健康。但因为江东地区反对力量甚大，始皇不得不在这里多花点心血。但这份努力成效似乎不大，始皇去世的第二年，楚人项梁、项羽立刻在此起兵叛乱，并因而带动了全国各地的起义行动。
巡幸的队伍由浙江再北上江苏，进入山东省的齐地时，已到了隔年春末夏初的季节。这时候秦始皇的身体已相当衰弱了。《史记》记载：
“始皇恶言死，群臣莫敢言死事。”
眼见始皇身体恢复已无希望，巡幸的队伍便准备尽速返回咸阳，然而却在这个时候，始皇病情急速恶化，在进入河北省沙丘地区时，便在相当紧急下去世了。
据说始皇在觉悟自己将死时，曾留下遗言，下令被派往北方监军的扶苏，立刻将军务委托蒙恬，返回咸阳主持丧事。换言之，秦始皇已指令扶苏为继承人。
晚年的秦始皇对李斯等外籍政团已相当不信任，除了政策推动上的失败外，李斯过分排除异己，权力欲过重，和近两年发生的焚书、坑儒事件，都带给始皇身心极大压力。他似乎领悟到，只有长子扶苏继承大统，才可能矫正这些错误。
扶苏的个性颇像年轻时代的秦始皇，倔强、果敢、开朗又富宽容心，因此很得本土派军团领袖支持。统一天下后的秦始皇重用外籍政团，逐渐疏远替他夺权的本土派领袖，加上统一政策推动上的重重困难，使得始皇父子间意见常有矛盾；尤其是为了焚书及坑儒事件，更形成两人台面上的争执。因此始皇一气之下，将扶苏派往北方边疆，便是对他“不听话”的一点惩罚。
但扶苏到底仍是最可靠的继位人选，即使在病情严重时，孤独的秦始皇，脑子中惟一信得过的仍是扶苏。由于扶苏是现行政策的主要反对者，因此始皇并未将这件事和李斯商量，临终前，只得将遗言书状、军队调动令及玉玺，交给随侍在侧的宦官赵高。指示扶苏直接回咸阳主持丧事，无疑是秦始皇也同意现行政策必须作重大改革。
赵高虽是宦官，但他的先祖属赵国王室之亲戚，因此和秦王室也有亲属关系。不过赵高家族一支早已衰颓，家中甚贫，因此其兄弟多人皆为宦官，身份不高。但赵高自幼企图心甚强，思考力敏捷，学问渊博又深通狱法，秦王政时代便以能力卓越而被破格提拔为中车府令，并出任始皇幼子胡亥之老师，教胡亥学习法令制度。
但不久赵高牵连到重大罪刑，由蒙恬之弟蒙毅负责审理，被判处死刑。幸始皇怜赵高忠诚，工作又认真，特下令赦免，并复其官职，但赵高和蒙氏兄弟因而结怨。
始皇晚年，接受卢生建议，刻意隐密自己言行，因此赵高成了他和外界最重要的联系桥梁，甚至和李斯间的沟通，除非重大事情，否则都由赵高代劳，使得赵高权势暴涨，也逐渐培养他的政治野心。
大权在握的始皇帝，似乎没有注意到赵高和蒙氏兄弟间的交恶，更不认为胡亥对扶苏有任何威胁，而将此重要事件循惯例交由赵高处理。
宦官地位卑下，因此对人事问题特别敏锐。赵高接到此一指令，衡量自己和扶苏、蒙恬的关系后大为不安，并且考虑自己的未来，自然非常不希望扶苏出头。
由于始皇死得仓促，除了少数亲信，不会有人知道其死讯，更不会有人知道有关扶苏的指令，因此他决心冒险趁机夺权，但至少仍必须获得胡亥和李斯的合作。
胡亥个性软弱、温和而无主见，虽然不忍心违抗父命，但在赵高软硬兼施的说服下，首先答应合作。
早年得始皇破格提升，成为一人之下万人之上的李斯，本身既以法家自持，自然不愿违反始皇遗命。但聪明的赵高以利害游说之，他指出，如果扶苏掌权，蒙恬和本土派领袖必受重用，他们都强烈反对李斯的中央集权政策，到时候，李斯不但权位尽失，可能连性命都难保。这一招正好击中李斯一向好疑又缺乏安全感的个性，只好在万般无奈下，答应和赵高合作。
假造诏书，扶苏蒙恬身皆死
首先由李斯伪造始皇遗书，拥立少子胡亥登基，并暂时隐瞒始皇死讯，火速赶回咸阳。由于7月间天气日益炎热，尸体容易发臭，李斯乃下令车载一石鲍鱼，以混乱尸体的腐臭味外溢。等到巡幸队伍由新建驰道直入咸阳后，才发表丧事，并由胡亥袭位，承续大统，是为二世皇帝。9月葬始皇于骊山陵。
对李斯和赵高而言，最令他们担心的是驻守北方的扶苏和蒙恬的庞大北征军。如果依始皇遗命，让扶苏入咸阳为皇帝，以扶苏的刚勇和果敢，外籍政团力量必被彻底铲除。因此在沙丘密谋时，李斯便决定在公布始皇死讯前，先阴谋杀害扶苏及蒙恬。
但扶苏声望颇高，蒙恬又统有秦帝国最庞大军团，要击败他们是非常困难而危险的。因此李斯决定利用赵高手中的玉玺和始皇随身佩剑。他首先选择最为可靠的禁卫军领袖为特使，并配属大量禁卫军团，带着伪造的始皇敕令，急速直扑北方军的大本营。
禁卫军团首先以突击方式，收缴了蒙恬的军权，又假传始皇命令，将北方军指挥权交付本土派军团领袖王离�