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，朱元璋父子在努力经营东北的同时，对西域的经营也采取了非常积极的态度。明人称此为“西控西域，南隔羌戎，北遮胡虏”。并将其比作汉武帝的“断匈奴之右臂” 。
马文升（1426年）说：“我太祖高皇帝应天眷命，扫逐胡元，统一寰宇，凡四夷来贡者不拒，未来者不强。其于西域也亦然。真得古帝王驭夷狄之道矣。迨我太宗文皇帝。继承大统，开拓疆宇，始招来四夷，而西域入贡者尤盛。”
首先，明朝不断派出使节往西域诸部，兵科给事中傅安、郭骥，北平按察使陈德文，太监王安，鸿胪寺丞刘帖木儿，吏部员外郎陈诚，中官把泰、李达、郭敬，都曾先后出使西域。陈诚于永乐十一年出使，于永乐十三年回还，所历哈烈、撒马儿罕、别失八里、俺都淮、八答黑商、迭里迷、沙鹿海牙、赛蓝、渴石、养夷、火州、柳城、土鲁番、盐泽、哈密、达失干、卜花儿凡十七地，著有《使西域记》，备言其山川风俗物产，使明朝对西域有了新的认识 。
朱棣对西域各部族采取了种种怀柔抚绥的政策，争取他们对明朝的归附，至少是保持和平的通使通贡、来去自由的关系。永乐元年朱棣就对礼部臣说过：“自今诸番国人愿入中国者听。” 永乐二年十一月庚戌，朱棣于奉天门“视朝，西北诸胡来贡。” 礼部尚书李至刚说：“西北诸胡，陛下抚绥，皆以向化，边境已宁”。朱棣说：“人恒言，以不治治夷狄。夫好善恶恶，人情所同，岂间于华夷？抚之有道，未必不来。虎至暴，抚之能使驯帖，况虏亦饥食渴饮具人心者，何不可驯哉！但有来者，惟推诚待之耳。” 对于来经商者，朱棣主张“宁厚无薄” ，“远人慕义而来，当加厚抚纳，庶见朝廷怀柔之意” 。
西域的土官、头目，故元官属则纷纷归附明朝，不断来内地通使通贡。朝廷则给以王爵或令其为都指挥、指挥千百户、镇抚，给诰印冠带以为臣属。西域商人也纷纷来内地经商。西域所贡所市之物有玉璞、硼砂、碙砂、文豹、狮子、骆驼、名马，马匹是大量的。朝廷给来贡者以宴赏，赐以布匹、绵帛、衣服、瓷器、金银、钞币，所贡之马按等给直。
为了西域的经济发展，如同内地一样，朝廷还为其提供种子、农具，帮助其兴修水利，使其安居乐业。
（一）哈密 哈密是明朝经营西域的重点。明初，故元肃王忽纳失里尚居哈密。洪武十三年，都督濮英练兵西凉，“出师略地通商旅”，忽纳失里惧，“遣使纳款”。洪武十四年哈密回回阿老丁来朝贡，朱元璋遣其往畏吾儿之地招谕诸番。洪武二十四年宋晟充总兵官与都督佥事刘真讨哈密，斩豳王别儿怯贴木儿、国公省阿桑儿只等一千四百人，擒其王子别列怯部属千七百三十人。“番戎慑服，兵威极于西域” 。
永乐初，朱棣遣使臣亦卜拉金等赍敕往哈密抚谕，且许以马入中国市场 。哈密安克贴木儿遣人贡马，朱棣命“分别等第”，“计直给赏”，以“厚往薄来”怀柔远人。“凡进贡回回有马欲卖者，听于陕西从便市易”，并“约束军民勿侵扰之” 。
永乐二年六月，封安克贴木儿为忠顺王，安克贴木儿乃元肃王忽纳失里之弟，忽纳失里卒，嗣为肃王。安克贴木儿遣使来朝请锡爵。朱棣说：“前代王爵不足再论，但今取其能归心朝廷而改封之。使守其地，绥抚其民可也。” 遂遣指挥使霍阿鲁秃等赍敕封为忠顺王。这样，哈密改变了故元藩王的名号，正式进入明朝版图。这是直接与北元争夺哈密的斗争。安克贴木儿被封不足一年，就被“迤北可汗鬼力赤毒死之” 。可见鞑靼势力仍在向西域渗透。朱棣命脱脱嗣位。脱脱为安克贴木儿兄子，于洪武二十四年宋晟讨哈密时俘入中国 。朱棣即位“求得之”，“抚养甚至”，永乐元年送还故地。脱脱嗣立，使哈密与朝廷的关系更密切了。脱脱曾为其祖母所逐，朱棣以脱脱为“朝廷所立”，降敕切责其“不顾礼法”，“不知有朝廷” 。哈密显然受到朝廷的管辖。
永乐四年三月丁巳，设立哈密卫，以其头目为指挥、千百户、镇抚筹官，给印章，并设王府官。忠顺王府设经历、长史、纪善等官，以汉人庶僚周安。刘行、辜思诚等充任。王府官之设在夷姓诸王中是很特殊的，其制几同于朱姓诸王。另外，给忠顺王以金印，为其筑王城，都与其他羁縻卫所不同 。这既说明朝廷对哈密的重视，又说明其实际控制、管理的程度。哈密卫官员的设置也由朝廷掌握。永乐五年十二月甲午，朱棣敕何福曰：“得奏哈密指挥法都剌欲设把总官一员，以理政务。尔须度其可否，及当委用何人……宜审思熟计，具可否以闻。” 朝廷的法令、诏书都要在哈密颁行 ，几同内地郡属。脱脱死后，永乐九年封免力贴木儿为忠义王。终永乐之世，哈密贡使频繁往来。
嘉靖时兵部尚书胡世宁说：“昔者太宗文皇帝之立哈密也，因胡元遗孳力能自立而遂立之。借之以虚名，而我享实利者也。” 虽非尽借“虚名”，而明实享其利。明人称哈密为“诸番领袖” 。其所处地理位置十分重要，“当西域咽喉”，“天方等三十八国入贡，必取道哈密。”明朝因而利用哈密“译上诸番贡表，侦察向背” ，“译文具闻乃发” 。另外，哈密东距肃州、西距土鲁番各千五百里，“瓦剌达子在其北百里” ，明朝控制哈密，“一以断北狄右臂，二以破西戎交党；外以联络戎夷，察其逆顺而抚驭之，内以藩屏甘肃，而卫我边郡” ，对经营西域，进而对遏制瓦剌都发挥着重要作用。
（二）西番罕东、毕里诸卫 洪武十年六月二十四日，朱元璋曾颁《谕西番罕东毕里等诏》：
奉天承运的皇帝，教说与西番地面里应有的土官每知道者，俺将一切强歹的人都拿了，俺大位子里坐地。有为诸般上头，诸处里人都来我行拜，见了俺，与了赏赐名分，教他依旧本地面里快活去了。似这般呵，已自十年了也。止有西番罕东毕里巴一撒他每这火人，为什么不将差发来，又不与俺马匹牛羊？今便差人将俺的言语去，开与西番每知道，若将合纳的差发认了，送将来时，便不征他。若不差人将差发来呵，俺著人马往那里行也者……有俺如今，掌管着眼前的祸福俚！
作为一个皇帝，朱元璋柔武兼施，只要他们承认了明朝的统辖权，便“赏赐名分”，“依旧本地里快活”，否则便出兵征讨。
洪武年间逐渐在撒里维吾儿之地设立了安定（八年初立，十年叛废，二十九年复立）、阿端（八年置，后废）、曲先（后并入安定卫）、罕东（三十年立）诸卫。亦曾一度据有赤斤蒙古，并与沙洲通好。
永乐中，对该地区的控制大大加强了。恢复了曲先卫（三年）、阿端卫（四年），新立了沙州卫、 赤斤蒙古卫（二年置千户所，八年置卫） 。
（三）别失八里、哈烈、柳城、火州、土鲁番、撒马儿罕诸部，这些部族都与明朝保持了通使通贡的关系。洪武三十五年（建文四年）十二月甲寅，朱棣“遣使■诏谕哈烈、撒马儿罕等处，并赐酋长织金文绮。遣使■诏谕别失八里王黑的儿火者，并赐之■币。黑的儿火者，元氏之苗裔也” 。着眼于争取“元氏苗裔”，以固边陲。
撒马儿罕在诸部之西，即当时帖木儿大帝国主帐所在。以其主帖木儿为元朝驸马，明人称之为驸马帖木儿。当时帖木儿已定中亚，威德正隆，“受群臣尊号曰成吉思可汗”，其志不在小。明朝派给事中傅安以威胁利诱说降天山南北，到撒马儿罕为其所拘 。帖木儿令人导傅安遍历诸国数万里山川以夸耀其国之广大 。帖木儿勾结故元宗室完者秃（本雅失里）欲图东进。朱元璋怕元朝所留于凉州的大量回回与其串通生事，一次就遣归撒马儿罕千二百人 。永乐三年帖木儿与完者秃合谋率二十万大军东征。朱棣闻讯令甘肃总兵官宋晟“练士马，谨斥堠，计粮储，预为之备” 。第二年，帖木儿死于东征途中，一场大战才得以避免。帖木儿帝国陷入分裂之中，力量迅速衰落。其孙哈烈嗣王，与明朝通好。朱棣遣使往祭故王，赐新王及部落银币。其后“或比年或间一岁或三岁辄入贡” 。这实际上又是一次与故元残余势力的斗争。
明朝永乐时期对西域有着有效的管辖权和广泛的影响力。部族头目对朝廷很忠诚。永乐八年五月丁亥，肃州卫寄居回回哈剌马牙叛，杀守御都指挥刘秉谦等，踞城，遣人结赤斤沙州哈密为应援。赤斤�