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二世跟赵高商议说：“我年纪轻，刚登位，百姓还不顺从。先帝巡视各郡县，以显示他的强有力，威势震服海内。现在我安然住在皇宫不出巡游，就让人看着我无能，没有办法统治天下。”春天，二世东行巡视郡县，李斯跟随着。到达碣石山，沿海南行到达会稽，在始皇所立的石碑上都刻上字，碑石旁都增刻上随从的大臣的名字，以使先帝的功业盛德更加明显。
皇帝说：“金石碑刻全是始皇帝建造的。现在我承袭了皇帝名号，可是金石碑刻上不称始皇帝，以后年代久远了，就好像是后代子孙建造的，以致不能称扬始皇帝的功业和盛德。”丞相臣李斯、臣冯去疾、御史大夫臣德冒死罪进言说：“我们请求把诏书全刻在石碑上，这样就明白了。为臣冒死罪请求。”制书批复说：“可以。”
接着到了辽东，然后返回。
这时候秦二世就按照赵高的建议，申明法令。他暗中与赵高谋划说：“大臣们都不服从，官吏还很有力，还有各位皇子一定要跟我争权，对这些我该怎么办呢？”赵高说：“这些话我本来就想说却没敢说。先帝在位时的大臣，都是接连多少代有名望的贵人，建功立业，世代相传，已经很久了。如今为臣赵高生来卑贱，幸蒙陛下抬举，让我身居高位，管理宫廷事务。大臣们并不满意，只在表面上服从，实际上心里不服。现在皇上出巡，何不借此机会查办郡县守尉中的有罪者，把他们杀掉，这样，在上可以使皇上的威严震天下，在下可以除掉皇上一向所不满意的人。现时不能师法文治而应取决于武力，希望陛下能顺应时势，切勿犹豫，那么大臣们就来不及谋算了。英明的君主收集举用那些被弃不用的人。让卑贱的显贵起来，让贫穷的富裕起来，让疏远的变得亲近，这样就能上下团结国家安定了。”二世说：“好！”于是就诛杀大臣和皇子们，制造罪名连带拘捕近侍小臣中郎、外郎、散郎，没有一个得以免罪，六个皇子被杀死在杜县。皇子将闾兄弟三人被囚禁在内宫，议定他们的罪状。秦二世派使者命令将闾说：“你们不尽臣道，当外死罪，官吏依法行刑来了。”将闾说：“宫廷的礼节，我从来不敢不听从掌管司仪的宾赞；朝廷的位次，我从来不敢有失礼节；奉命对答，我从来不敢说错话。怎么能说不尽臣道呢？希望能知道罪名再死。”使者说：“我不能参与谋议，只是奉命行事。”将闾仰天大声呼喊，呼喊了几次说：“天啊！我没有罪！”兄弟三人都流着眼泪拔剑自杀了。皇族为之震惊恐慌。大臣们进谏的被认为是诽谤，大官们为保住禄位而屈从讨好，百姓震惊恐惧。
四月，二世返回到咸阳，说：“先帝因为咸阳朝廷小，所以营建阿房宫，室堂还没有建成，赶上始皇去世，只得让修建的人停下来，调到郦山去修墓。郦山修墓的工作已全部完毕，现在放下阿房宫而不把它建成，就是表明先帝办事有失误。”又开始修建阿房宫。对外安抚四方的外族，遵循始皇的策略，征召了五万身强力壮的兵丁守卫咸阳。下令教习射箭，还要饲养供宫廷玩赏的狗马禽兽，兵丁狗马禽兽所需粮食很多，估计咸阳仓里的粮食不够用，就从下面各郡县征调运来粮食和饲料，让转运人员都自带干粮，咸阳四百里之内不准吃这些粮食。施法更加严酷。
七月，戌卒陈胜等在原生楚国之地造反，国号为“张楚”取张大楚国之意。陈胜自立为楚王，住在陈县，派遣将领们夺取土地。崤山函谷关以东的山东各郡县，年轻人因为受尽秦朝官吏之苦，都杀掉了他们的郡守、郡尉、县令、县丞，起来造反，以响应陈胜，并在各地相继拥立侯王，取合起来向西进攻，旗号都是讨伐秦朝，人数多得数也数不清。掌管传达通报的谒者出使山东回来，把山东造反的情况报告了二世。二世很生气，就把谒者下交给主管官吏去处理。后边的使者回来，皇上问他，他回答说：“那不过是一群盗匪，郡守、郡尉正在追捕，现在全部抓获了，不值得担心。”皇上高兴了。武臣自立为赵王，魏咎为魏王，田儋为齐王，沛公在沛县起义。项梁在会稽郡起兵。
二年（公元前208）冬天，陈胜派遣的周章等将领向西到达戏水，兵力有几十万。二世大为吃惊，跟群臣商议说：“怎么办？”少府章邯说：“盗匪已经来了，人数多势力强，现在征发附近各县的军队是来不及了。郦山徒役很多，请赦免他们，授予他们兵器去迎击起义军。”于是二世大赦天下，派章邯领兵为将，打败了周章的军队，周章败逃，被杀死在曹阳。二世又增派长史司马欣、董翳去帮助章邯攻打起义军，在城父杀死了陈胜，在定陶打败了项梁，在临济杀死了魏咎。楚地起义军的名将已经被杀死，章邯就向北渡过黄河，到钜鹿攻打赵王赵歇等人。
赵高劝说二世道：“先帝登位治理天下时间很久，所以群臣不敢做非分之事，不敢进言异端邪说。现在陛下正年轻，刚登皇位，怎么能跟公卿在朝廷上议决大事呢？事情如果有错误，就让群臣看出了自己的弱点。天子称“朕”，朕既然有征兆的意思，本来就是不让别人听到他的声音。”于是二世经常居住在深宫之内，只跟赵高一个人决定各种事情。从这以后公卿很少有机会朝见皇上，各地起义的人更多了，关中军队被征发到东边去攻打起义军的一直没有停止。右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫进谏说：“关东各路盗贼纷纷而起，朝廷派兵前去诛讨，杀死的人很多，然而还不能平息。盗贼多都是因为戌边、运输、劳作的事情太劳苦，赋税太重。我们请求暂停阿房宫的修建，减少戌边兵役和运输徭役。”二世说：“我听韩子说：‘尧、舜用柞木做椽子，不进行砍削加工，用芦苇茅草盖屋顶不修剪，吃饭用瓦碗，喝水用瓦罐，即使是看门人的供养，也不会比这再俭薄了。禹平凿龙门，疏通大夏，疏导黄河淤积停滞之水，引水入海，亲自拿着杵和锹，小腿上的毛都被磨光了，即使是奴隶的劳苦，也不会比这再厉害了。’人们之所以看重享有天下，就是为了能纵欲而为，尽情享受，做君主重要的是修明法制，这样，臣下就不敢干坏事，就能统治天下了。虞、夏的君主，地位尊贵，做了天子，却身处穷苦境地，为百姓作出牺牲，这还有什么值得学习呢？天下被称为万乘之主，拥有万辆兵车，我身居万乘之高位，却没有万乘的实际，我要建造千乘之车驾，设立万乘之徒属，让实际跟我的名号相副。再说，先帝出身于诸侯，兼并了天下，天下已经平定，对外排除四方外族以安定边境，对内修建宫室来显示成功的得意，你们都看到了先帝功业已经就序。而现在我登位两年的时间，盗贼纷起，你们不能禁止，又想要终止先帝所要做的事情。这样做，对上不能报答先帝，其次也是不为我尽忠尽力，你们还凭什么身处高位呢？”于是把冯去疾、李斯、冯劫下交给狱吏，审讯追究三人的其他罪过。冯去疾、冯劫说：“将相不能受侮辱。”自杀了。李斯结果被囚受刑。
二世三年（公元前207年），章邯等率兵包围了巨鹿，楚国上将军项羽率领楚兵前去援救巨鹿。冬天，赵高担任丞相，终于判决杀了李斯。夏天，章邯等作战多次败退，二世派人去谴责章邯，章邯害怕了，就派长史司马欣回京汇报情况，请求指示。赵高既不接见，也不信任。司马欣害怕了，赶紧逃离，赵高派人去追，没有追到。司马欣见到章邯说：“赵高在朝廷中掌权，将军您有功是被杀，无功也是被杀。”这时，项羽加紧进攻秦军，俘虏了王离，章邯等人就率兵投降了诸侯。八月己亥日，赵高想要谋反，恐怕群臣不听从他，就先设下计谋进行试验，带来一只鹿献给二世，说：“这是一匹马。”二世笑着说：“丞相错了，把鹿说成是马。”问左右大臣，左右大臣有的沉默，有的故意迎合赵高说是马，有的说是鹿，赵高就在暗中假借法律陷害那些说是鹿的人。以后，大臣们都畏惧赵高。
赵高以前多次说：“关东的盗贼成不了什么气侯。”后来项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公率领几万人屠灭了武关，派人来跟赵高秘密接触。赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝